HEPATITIS E

HEPATITIS E

La hepatitis E es una enfermedad hepática causada por el virus de la hepatitis E (VHE):

Existen al menos cuatro genotipos distintos: el 1 y el 2 solo se han encontrado en el ser humano, mientras que el 3 y el 4 circulan en varios animales (entre ellos los cerdos, jabalíes y ciervos) sin causarles enfermedad, e infectan ocasionalmente al ser humano.

El virus se excreta en las heces de las personas infectadas y entra en el organismo humano por el intestino. Se transmite principalmente a través del agua de bebida contaminada. La infección suele ser auto limitada y se resuelve en 2-6 semanas, pero a veces causa una enfermedad grave, denominada hepatitis fulminante (insuficiencia hepática aguda), que puede ser mortal.

La hepatitis E afecta a todas las zonas del mundo y puede encontrarse en:

• ·         zonas con escasos recursos y contaminación frecuente del agua, o
• ·         zonas con suministro de agua de bebida salubre.

La enfermedad es frecuente en países con escasos recursos y acceso limitado a servicios esenciales de suministro de agua, saneamiento, higiene y salud. En estas zonas puede aparecer en brotes o de forma esporádica. Los brotes suelen producirse tras periodos de contaminación fecal del suministro de agua de bebida y pueden afectar a varios cientos o miles de personas.

Algunos de esos brotes han ocurrido en zonas de conflicto o de emergencia humanitaria, como zonas en guerra y campos de refugiados o desplazados internos, situaciones en las que el saneamiento y el suministro de agua salubre plantean especiales problemas. Los casos esporádicos también parecen estar relacionados con la contaminación del agua o los alimentos, aunque a menor escala.

Virus de la hepatitis E

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Partícula viral, genoma y proteínas del VHE

yasalud.com

El VHE está formado por una partícula icosaédrica sin envoltura de unos 32nm resistente a la inactivación por las condiciones ácidas y alcalinas leves del tracto intestinal, facilitando la vía de transmisión fecal-oral. El genoma viral está formado por una sola cadena de ARN de sentido positivo de ∼7,2kb con 3 regiones codificantes de proteínas o marcos de lectura abierta (ORF): ORF1, ORF2 y ORF33, flanqueadas en 5’ y 3’ por dos regiones no traducidas (NTR). La región 5′ NTR junto a una secuencia conservada de 58 nucleótidos de ORF1 y una secuencia homologa a alfavirus del centro del ARN, que se pliegan en forma de estructuras «tallo y lazo», son esenciales para la replicación y la transcripción del VHE. ORF1 se traduce a partir de un tránscrito genómico completo (el propio ARN-VHE que actúa como mensajero) y las proteínas codificadas por ORF2 y ORF3 (solapada con ORF2) se traducen a partir de un único ARN subgenómico bicistrónico con dos codones AUG localizados en la región central del genoma homóloga a alfavirus.

Ciclo replicativo del VHE

No se conocen ni los receptores celulares para el virus ni el motivo de la cápsida que reconoce estos receptores, que podría localizarse en el epítopo neutralizante del dominio P2. Se ha propuesto un modelo para el ciclo replicativo por su homología con otros virus ARN. En este modelo, tras la entrada del VHE en la célula huésped, el ARN genómico, ya sin cápsida, es traducido en el citosol para producir la poliproteína no estructural proORF1, que por la acción de proteasas celulares se escinde en sus componentes (MetTrf, Cys-Prot, Helic y ARN-Pol) con la colaboración de la propia proteasa Cys-Prot del VHE. La ARN-Pol copia la cadena de ARN-VHE positivo en intermediarios de ARN-VHE negativo, moldes para que la ARN-Pol sintetice nuevas copias del ARN-VHE positivo genómico, para las nuevas partículas virales y mensajero para proORF1, así como el ARN-VHE positivo subgenómico, mensajero para proORF2 (cápsida viral) y proORF3. Estas dos proteínas se transcriben a partir del motivo similar a alfavirus del ARN viral que parece actuar como promotor. La cápsida viral empaqueta el genoma viral, en cuya superficie se unirá proORF3 junto a una capa lipídica (eliminada en los viriones circulantes por un mecanismo desconocido). Finalmente, los nuevos viriones saldrán de la célula a través de un camino no bien definido, con la posible intervención de proORF3. Aunque no hay datos experimentales que confirmen este posible ciclo replicativo, se ha detectado ARN-VHE de cadena positiva y negativa en hígados de monos y cerdos infectados experimentalmente.

Patogénesis de la hepatitis E

El VHE entra en el huésped principalmente a través de la vía oral, pero no hay suficientes datos clínicos de su posible replicación extrahepática. No obstante, se ha detectado ARN-VHE en células mononucleares. En voluntarios el VHE se detectó en heces una semana antes de la aparición de la enfermedad y hasta 2 semanas después. El ARN-VHE se detecta en el suero de casi todos los pacientes en las 2 semanas tras el inicio de la enfermedad y puede ser positivo de 4-16 semanas. A nivel hepático, en experimentos con primates los antígenos del VHE, indicativos de replicación viral, pueden visualizarse a los 7 días de la infección, y en el 70 al 90% de los hepatocitos en el pico de la replicación viral, simultáneamente con la aparición del VHE en bilis y heces, antes o simultáneamente con el inicio de la elevación de la alanina-aminotransferasa (ALT) y los cambios morfológicos en el hígado, sugiriendo que el VHE es liberado de los hepatocitos a la bilis, y por tanto a las heces, antes del pico de ALT y los cambios morfológicos hepáticos.

Los niveles del ARN-VHE en suero y heces son muy elevados desde el comienzo de la infección y caen bruscamente al final de esta, simultáneamente a la respuesta enérgica de anticuerpos antivirales. La concordancia entre hallazgos patológicos, virológicos y serológicos en hepatitis E sugiere que el mecanismo patogénico de la enfermedad puede ser inmune, no relacionado con el efecto citopático del VHE.

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El tamaño de la dosis infecciosa puede ser decisivo para la extensión de las secuelas virológicas, inmunológicas y patológicas de infección por VHE; así, primates infectados con dosis bajas de VHE presentan infecciones subclínicas pero pueden transmitir la infección. Se desconocen los mecanismos patogénicos de la altísima tasa de mortalidad por insuficiencia hepática fulminante en mujeres embarazadas (20-30%), que no se ha podido reproducir experimentalmente. Las lesiones hepáticas graves en el ser humano se asocian a una alta frecuencia de coagulación intravascular diseminada, relacionada con los cambios inmunológicos y hormonales durante el embarazo. En este sentido se ha observado un cambio hacia Th2 en el equilibrio Th1/Th2 en las mujeres embarazadas infectadas por el VHE en comparación con mujeres no gestantes. Sin embargo, su influencia en la gravedad de la infección por VHE no está bien establecida. La evidencia es que las mujeres embarazadas con ictericia y hepatitis viral aguda por VHE mostraron mayores tasas de mortalidad y peores resultados obstétricos y fetales que las infectadas con otros tipos de hepatitis viral, con aumento de los niveles de estrógeno, progesterona y βHCG en comparación con pacientes VHE-negativos y controles. También se han observado posibles asociaciones con factores genéticos y ambientales; así, recientemente se ha postulado que la supresión selectiva del factor NFκB con la exclusión de la p65 del complejo de transactivación en mujeres embarazadas infectadas por VHE puede causar la desrelugación de la inmunidad que provoca la muerte.

Clínica de la infección por VHE

Hepatitis aguda por VHE:

La presentación clínica de la infección por VHE es esencialmente indistinguible de la observada en otros virus hepatotropos. La etiología más común de esta infección es en forma de hepatitis aguda, que afecta habitualmente a individuos de 15 a 40 años de forma autolimitada y sin secuelas, que se manifiesta de 3 a 6 semanas después del contacto. La infección aguda cursa con formas que van de subclínica (anictérica) a hepatitis colestásica severa con ictericia, anorexia, náuseas, vómitos y ocasionalmente fiebre que duran de 1 a 6 semanas. El fallo hepático fulminante (FHF) puede ocurrir en ∼1% de los casos, con mayor morbimortalidad en pacientes con hepatopatías crónicas (54-55) y mujeres embarazadas. Estas muestran mayores tasas de mortalidad (15-20%) y peor pronóstico obstétrico y fetal que las infectadas con otras hepatitis virales. Los acontecimientos que conducen al FHF son desconocidos, y ninguno de los test diagnósticos disponibles en la actualidad permite establecer el pronóstico de la enfermedad. A nivel epidemiológico se pueden observar diferencias entre zonas endémicas y no endémicas:

• Zonas con infección por VHE endémica

En estas áreas la infección por VHE, fundamentalmente de genotipos 1 y 2, ocurre principalmente en adultos jóvenes con formas clínicas muy variadas, sobre todo hepatitis aguda ictérica autolimitada, indistinguible de la causada por otros virus hepatotropos. La proporción de casos severos de insuficiencia hepática aguda es superior a la observada en otros virus como el VHA, con tasas de mortalidad del 0,5 al 4% (0,07-0,6% en los brotes epidémicos). La alta prevalencia de anticuerpos anti-VHE en regiones endémicas y la ausencia de síntomas de hepatitis aguda apuntan a una infección preferentemente asintomática o con evidencias de laboratorio de hepatitis E anictérica (elevación de enzimas hepáticas [ALT] y valores normales de bilirrubina en el suero). La sobreinfección por VHE de pacientes con enfermedad hepática crónica de cualquier etiología puede provocar lesiones hepáticas agudas superpuestas y un cuadro clínico de infección hepática aguda que puede empeorar su pronóstico.

• Áreas no endémicas para infección por VHE

En países no endémicos, la infección por VHE, causada por lo genotipos 3 y 4, suele detectarse mediante pruebas serológicas en casos con hepatitis inexplicables, sobre todo en pacientes de más de 60 años. La enfermedad clínica en estos casos es similar a la observada en las regiones endémicas, aunque con una proporción mayor de hepatitis ictéricas. La mayoría de los pacientes son hombres de mediana edad o mayores, a menudo con patologías previas, lo que parece justificar su peor pronóstico en comparación con los casos de zonas endémicas.

Hepatitis crónica por VHE:

Hasta hace poco se creía que el VHE, como el VHA, solo causaba infecciones hepáticas agudas autolimitadas y casos de fallo hepático fulminante, sin que se asociara a procesos de cronificación. Sin embargo, recientemente se han descrito casos de infección por VHE con enfermedad hepática crónica, e incluso progresión a cirrosis, en pacientes inmunosuprimidos, como receptores de trasplante de órganos sólidos, pacientes hematológicos o en quimioterapia o infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Inicialmente se comunicaron 14 receptores de trasplante de órganos sólidos con ALT elevada y evidencias de infección por VHE, 8 de ellos con viremia (ARN-VHE) y elevación de ALT persistentes55. Posteriormente se han comunicado casos análogos, también en pacientes trasplantados (hígado, riñón o páncreas). Los pacientes con infección crónica por hepatitis E presentaban niveles inferiores de linfocitos CD2, CD3 y CD4E que los casos de infecciones por VHE autolimitadas resueltas, y un patrón histológico de hepatitis portal con infiltrado linfocitario denso y diferentes grados de fibrosis, incluso con progresión a la cirrosis, requiriendo retrasplante en algún caso. Se han observado infecciones crónicas por VHE de genotipo 3 con cirrosis hepática en trasplantados renales, lo que sugiere que la infección por VHE puede progresar a cirrosis.

Todos estos casos de infección crónica por VHE se presentan en personas inmunodeprimidas y son de genotipo 3; esto último puede ser debido a que este genotipo es el mayoritario de las zonas en que se han observado los casos. Se necesitan más estudios para determinar si el genotipo 1 de VHE, predominante en las zonas endémicas para el VHE, puede causar infección persistente.

Periodo de incubación y vías de transmisión

En humanos voluntarios se observa un periodo de incubación de 4-5 semanas, que es más variable, de 2-10 semanas, en los brotes de hepatitis E1. Se han comunicado 5 posibles vías de transmisión del VHE, que en orden decreciente de importancia son:

 a) fecal-oral, por contaminación de los suministros de agua potable

 b) por alimentos contaminados, crudos o poco cocidos; y de forma menos frecuente

 c) por transfusión de productos sanguíneos infectados

 d) por transmisión vertical (materno-fetal), y e) por contacto directo con sujetos infectados.

 En algunos casos, sobre todo en regiones no endémicas y casos esporádicos de regiones endémicas, no es posible establecer la ruta de adquisición de la infección.

En relación con la transmisión parenteral del VHE (vía c), hay que tener en cuenta que los suministros de sangre son vulnerables a los virus sin envuelta porque los mecanismos de inactivación parecen insuficientes para estos agentes. Se han confirmado molecularmente casos de hepatitis E relacionados con transfusiones sanguíneas en regiones no endémicas como Japón, Reino Unido y Francia; en uno de estos casos el donante había contraído la infección por VHE mediante el consumo de carne de cerdo asada (vía b) y otro paciente que compartió esta comida con el donante también adquirió una hepatitis aguda36. Todos los casos de transfusión relacionados con la hepatitis E han sido causados por cepas del VHE de los genotipos 3 y 4, sugiriendo un potencial de transmisión parenteral de estos genotipos «zoonóticos». De esta manera, la contribución de la transmisión sanguínea a las infecciones por VHE humano debe ser valorada en el futuro como posible riesgo de infección pos transfusional. La transmisión persona-persona (contacto directo, vía e) es muy ineficiente (solo el 1-2% de casos del entorno familiar de pacientes con infección aguda por VHE)

pozemedicale.org

SÍNTOMAS

El periodo de incubación tras la exposición al VHE oscila entre 2 y 10 semanas, con una media de 5 a 6 semanas. Se cree que las personas infectadas empiezan a excretar el virus desde pocos días antes hasta unas 3 a 4 semanas después del inicio de la enfermedad.

En zonas muy endémicas la infección sintomática es más frecuente en los adultos jóvenes (15 a 40 años). Aunque en estas zonas la infección puede afectar a los niños, estos suelen ser asintomáticos o presentar únicamente una enfermedad leve, anictérica, que pasa sin ser diagnosticada.

Los signos y síntomas característicos de la hepatitis son:

Ø  una fase inicial con fiebre leve, disminución del apetito (anorexia), náuseas y vómitos, que dura pocos días; algunas personas pueden tener también dolor abdominal, prurito (sin lesiones cutáneas), erupciones cutáneas, o dolores articulares.

Ø  ictericia (coloración amarillenta de la piel y la esclerótica de los ojos) con orinas oscuras y heces claras, y

Ø  un ligero aumento del tamaño del hígado (hepatomegalia), con dolor a la palpación.

Estos síntomas suelen ser indistinguibles de los sufridos en otras enfermedades hepáticas y suelen durar entre 1 y 6 semanas.

En raras ocasiones la hepatitis E aguda se convierte en una hepatitis fulminante (insuficiencia hepática aguda) que puede ser mortal. La hepatitis fulminante es más frecuente durante el embarazo.

Las embarazadas con hepatitis E, sobre todo en el segundo y tercer trimestres, presentan mayor riesgo de insuficiencia hepática aguda y de muerte propia y del feto. En el tercer trimestre se han registrado tasas de letalidad de hasta un 20-25%.

Se han descrito casos de infección crónica por VHE de los genotipos 3 y 4 en pacientes inmunodeprimidos, sobre todo en receptores de trasplantes y pacientes tratados con inmunosupresores.

DIAGNOSTICO

Los casos de hepatitis E no se pueden distinguir clínicamente de otros tipos de hepatitis víricas agudas. Sin embargo, el diagnóstico puede sospecharse en entornos epidemiológicos propicios, como cuando hay varios casos en localidades de zonas endémicas, cuando hay riesgo de contaminación del agua, cuando la enfermedad es más grave en las embarazadas o cuando ya se ha descartado la hepatitis A.

El diagnóstico definitivo de la hepatitis E suele basarse en la detección en la sangre de anticuerpos IgM específicos contra este virus, prueba que suele ser suficiente en zonas donde la enfermedad es frecuente.

Otra prueba es la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RT-PCR), que detecta el RNA del virus de la hepatitis E en la sangre o las heces, pero necesita laboratorios especializados. Es especialmente necesaria en zonas donde la hepatitis E es infrecuente y en casos con infección crónica.

Se ha desarrollado una prueba para detectar antígenos del virus en el suero y se está estudiando su utilidad en el diagnóstico de la hepatitis E.

PREVENCIÓN

La prevención es la medida más eficaz contra la enfermedad. A nivel poblacional, la transmisión del VHE y la hepatitis E se pueden reducir:

Ø  manteniendo la calidad de los sistemas públicos de suministro de agua;

Ø  estableciendo sistemas adecuados de eliminación de las heces humanas.

Ø  A nivel individual, el riesgo de infección se puede reducir:

• ·  adoptando prácticas higiénicas como lavarse las manos con agua salubre, sobre todo antes de manipular alimentos;
• ·    evitando beber agua o consumir hielo de pureza desconocida;
• ·   observando las prácticas recomendadas por la OMS para garantizar la inocuidad de los alimentos.